Mitochondriën zijn van centraal belang voor het optimaal functioneren van cellen, organen en organismen. Zowel vitamine D als melatonine concentreren een aanzienlijk deel van hun werking op deze "cellulaire krachtpatsers", die een essentiële rol spelen bij het in stand houden van de juiste moleculaire dynamiek en cellulaire fysiologie. Gedurende vele eonen van evolutie hebben vitamine D en melatonine naast elkaar bestaan in organismen waar ze wederzijds gunstige interacties hebben ontwikkeld, waaronder het beperken van ontstekingen, het beteugelen van oxidatieve stress en het verminderen van vroegtijdige autofagie en apoptose. Maar in de huidige omgeving hebben de meeste mensen waarschijnlijk een relatief tekort aan zowel vitamine D als melatonine, wat vooral duidelijk is in de context van Long Covid! Vitamine D en melatonine interfereren met gemeenschappelijke signaalwegen die geassocieerd worden met de bescherming en het behoud van een adequate mitochondriale functie. bijv. toename van AMPK, Nrf2, Hsp70 en vermindering van mTOR, iNOS, NF-κB. Melatonine lijkt het signaaleffect van vitamine D te versterken. Langdurige behandeling met melatonine lijkt de expressie van bepaalde vitamine D-receptoren (VDR) te verhogen. Vitamine D kan echter een negatief regulerend effect hebben op melatonine. Omgekeerd kan de nachtelijke afscheiding van melatonine afnemen na drie maanden suppletie met een hoge dosis vitamine D. Een daling van de serumspiegels van vitamine D3 kan geassocieerd worden met een stijging van de melatonine secretie.
Oorzaak piekeiwitten Stress im Endoplasmatischen Reticulum (ER Stress)
Prof. Dr. Bernhard Schieffer, directeur van de Kliniek voor Cardiologie, Angiologie en Interne Intensive Care Geneeskunde van het Universitair Ziekenhuis Marburg, leidt onder andere de PostVac polikliniek van het universitair ziekenhuis. In zijn lezing zal Prof. Dr. Schieffer verslag doen van post-COVID na infectie en vaccinatie, waarbij hij ingaat op zijn onderzoekswerk, de oorzaken en problemen bij de behandeling en de therapiemogelijkheden. In zijn lezing wijst Prof. Schieffer er onder andere op dat er geen uniform cytokine- of antistofpatroon bestaat voor Long Covid en Post Vac dat diagnostisch gebruikt zou kunnen worden.
Belangrijke factoren zijn echter de door spike-eiwit geïnduceerde Stress in het endoplasmatisch reticulum (ER-stress) wat ook geassocieerd wordt met veranderingen in de cholesterolmoleculen die daar geproduceerd worden (waardoor ze hun ontgiftende eigenschappen verliezen!), voortdurende mestcelactivatie, een dysbioom van het microbioom, een verstoord evenwicht van het renine-angiotensinesysteem en andere factoren. (en een mitochondriale disfunctie die hier helaas buiten beschouwing wordt gelaten)*.
* Opmerking van de auteur!
De therapie die Prof. Schieffer en zijn collega's al met succes toepassen (volgens universitaire medische normen) is gebaseerd op een drievoudige interventie* met ...
- angiotensine II type 1 receptorblokkers (AT1-blokkers), die de laatste jaren steeds vaker worden gebruikt bij de behandeling van chronisch hartfalen,
- HMG-CoA-reductaseremming* door statines
- en dieetinterventie (histaminearm dieet),
... om de vicieuze cirkel van vasculaire interactie tussen een verstoord evenwicht van het renine-angiotensinesysteem, voortdurende mestcelactivatie en microbioomdysbiose te doorbreken, de vasculaire functie te herstellen en ontstekingen te verminderen.
Vanuit het perspectief van "functionele geneeskunde" en "orthomoleculaire geneeskunde hier zou bijvoorbeeld ook Melatonine, vitamine D3, het aminozuur betaïne, N-acetylcysteïne, arginine, taurine en een solide basisvoorraad van alle essentiële micronutriënten! Statines en bètablokkers werken hier eerder averechts, omdat ze de toevoer van belangrijke mitochondriostabiliserende stoffen zoals melatonine en co-enzym Q10 belemmeren.
ER Stress
Bepaalde factoren zoals hypoxie, ischemie, een tekort aan voedingsstoffen, oxidatieve stress of milieutoxines (zoals PFAS, per- en polyfluor-alkylstoffen) kunnen leiden tot een ophoping van verkeerd gevouwen of ontvouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER) en zo tot ER-stress. ER-stress kan ook worden veroorzaakt, bevorderd en versterkt door catecholaminen (of langdurige sympathische stress), een verhoogd homocysteïnegehalte, het SARS-CoV spike-eiwit, te veel verzadigde vetzuren (en te weinig onverzadigde vetzuren, vooral omega-3 vetzuren), een vitaminetekort (vitamine A, D3, B6, B12, foliumzuur) en een onvoldoende inname van bepaalde secundaire plantaardige stoffen, de polyfenolen.
De signaalwegen van ER-stress en ontsteking zijn via verschillende mechanismen met elkaar verbonden. ER-stress leidt tot oxidatieve en nitrosatieve stress, overstimulatie (en beschadiging) van de mitochondriën en kan activering van het NLRP3 inflammasoom ("alarmsysteem" van het immuunsysteem - onder andere via activering van de transcriptiefactor NF-κB) veroorzaken!
Vitamine D3, melatonine, betaïne en verschillende polyfenolen kunnen ER-stress tegengaan. De geanalyseerde polyfenolen omvatten hydroxytyrosol in olijven, curcumine uit Curcuma longa of verbindingen uit granaatappel, cacao, walnoten en groene thee! Onverzadigde vetzuren (vooral omega-3) en bèta-hydroxybutyraat kunnen ook helpen beschermen tegen ER-stress.
Lekke darm, tryptofaan en serotoninetekort
Maayan Levy en zijn onderzoeksteam van de Perelman School of Medicine in Philadelphia analyseerden vijf metaboloomstudies en konden aantonen dat er een daling was van het serotonineniveau in het bloed tijdens de acute fase van COVID-19, die aanhield bij patiënten met Long COVID nadat de acute ziekte was verdwenen. Het tekort wordt waarschijnlijk geassocieerd met een activering van het aangeboren immuunsysteem, waarvan de cellen type 1 interferonen vrijgeven tijdens een virale infectie, die vooral het darmslijmvlies aantast. Daar wordt serotonine geproduceerd door enterochromaffinecellen uit het aminozuur tryptofaan. Type 1 interferonen remmen de opname van tryptofaan door de enterocyten van het darmslijmvlies. De enterochromaffinecellen missen dan de grondstof voor de productie van serotonine. Een gevolg van het serotoninetekort is een functiestoornis van de trombocyten. Een ander ernstig gevolg is een gebrek aan melatonine!
* BBij patiënten met het lekkende darmsyndroom is het gehalte aan interferongamma in het darmslijmvlies verhoogd, wat leidt tot een verminderd serotoninetransport!
Er is toenemend bewijs dat darmdysbiose, verhoogde darmpermeabiliteit, ook bekend als leaky gut, en verhoogde opname van bacteriële toxines een belangrijke rol spelen bij langdurige Covid en metabool syndroom. Het SARS-CoV-2 coronavirus (en spike-eiwit) beschadigt de darmslijmvliesbarrière, waardoor het leaky gut syndroom ontstaat of verergert en de translocatie van bacteriële producten zoals lipopolysacchariden (LPS) van de darm naar de bloedbaan wordt bevorderd. Dit verhoogt de blootstelling aan endotoxinen uit de darm. Endotoxinen versterken ontstekingsreacties op virale infecties! "Een overmaat aan endotoxine/LPS veroorzaakt zuurstoftekort, doorbloedingsstoornissen, macrofaagactivering, oxidatieve stress, verstoort de mitochondriale ademhaling, lijkt selectief de expressie van Complex IV van de ademhalingsketen te verminderen en leidt uiteindelijk ook tot mitochondriale splitsing!
Melatonin wordt in onze mitochondriën (cellulaire energiecentrales) gevormd uit het "gelukshormoon" serotonine en heeft een positief effect op verschillende aspecten van het metabool syndroom en het lange COVID-syndroom.
Daarnaast heeft melatonine een positief effect op de functie van de mitochondriën, het endoplasmatisch reticulum en het NLRP3 inflammasoom.
Een ander belangrijk beschermend mechanisme van melatonine op mitochondria is dat melatonine de mitochondriale membraanpotentiaal beïnvloedt. Naast het beschermen van mitochondria, beïnvloedt melatonine ook de mitochondriale dynamiek. De dagelijkse schommelingen van de mitochondriale functie en morfologie lijken goed overeen te komen met het circadiane melatonine ritme. Melatonine vermindert de splitsing van mitochondriën en verhoogt hun fusie, waardoor hun normale functie behouden blijft (geldt ook voor betaïne, dat ook Complex IV van de ademhalingsketen reactiveert!)
Melatonine beïnvloedt ontstekingen ook via epigenetische mechanismen - bijvoorbeeld door beschermende en herstelfactoren zoals het enzym AMPK (AMP-activated protein kinase), de transcriptiefactor Nrf2 en het hitteschokeiwit Hsp70 te upreguleren, met gelijktijdige downregulatie van iNOS (trefwoord: nitrosatieve stress) en ontstekingsbevorderende transcriptiefactoren zoals NF-kB (nuclear factor kappa B).
AMPK reguleert verschillende metabolische en fysiologische processen (waaronder energiemetabolisme, oxidatieve/nitrosatieve stress, ontsteking en afweer tegen virussen). Melatonine remt langdurig overgewicht en obesitas, evenals endocriene disfuncties van vetweefsel (hoge synthese van pro-inflammatoire cytokinen en adipokinen, verhoogde leptine en verminderde adiponectinesynthese). Melatonine* heeft ook bloeddrukverlagende en mitochondriaregenererende effecten.
* geldt ook voor betaïne en vitamine D3! Betaïne (trimethylglycine - belangrijk voor het verlagen van homocysteïne en samen met NADH voor de regulatie van andere methyleringsprocessen, die verstoord zijn door lange Covid!
Bètablokkers verstoren een diepe, rustgevende slaap!
Voor patiënten met hoge bloeddruk kan een behandeling met melatonine een zacht alternatief zijn voor bètareceptorblokkers, die de afgifte van melatonine vertragen. Het lichaamseigen hormoon reguleert niet alleen de mitochondriale functie en het slaap-waakritme (!) van het lichaam - volgens deskundigen kan het ook de bloeddruk verlagen. Melatonine wordt in deze indicatie niet in de eerste plaats gebruikt om slaapstoornissen te behandelen (hoewel veel PVS- en post-COVID-patiënten daar om somatische redenen ook aan lijden). Melatonine heeft vooral een immunomodulerende, antioxiderende en mitochondriale ondersteunende functie. Het anti-stress aminozuur glycine (bijv. als betaïne of trimethylglycin) fördert zusammen mit Taurin den Tiefschlaf und gesündere Blutdruckwerte!
Een uur voor het slapengaan geen pc, laptop of smartphone gebruiken!
Die Altlasten der Pandemie – Long-Covid aus Sicht des Kardiologen.
https://www.youtube.com/watch?v=IqK2SixsMbw
Mitochondria: the birth place, battle ground and the site of melatonin metabolism in cells
Mitochondria and melatonin
https://www.melatonin-research.net/index.php/MR/article/view/12
Melatonin: A Mitochondrial Targeting Molecule Involving Mitochondrial Protection and Dynamics
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5187924/
Melatonin, mitochondria, and cellular bioenergetics
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11270481/
Melatonin induced suppression of ER stress and mitochondrial dysfunction inhibited NLRP3 inflammasome activation in COPD mice
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0278691520304786
Melatonin inhibits the endoplasmic reticulum stress‑induced, C/EBP homologous protein‑mediated pathway in acute pancreatitis
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mmr.2020.11219
Serotonin minting new mitochondria in cortical neurons: implications for psychopathology
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7688930/
Possible Application of Melatonin in Long COVID
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9687267
Castle R.D., Williams M.A., Bushell W.C., Rindfleisch J.A., Peterson C.T., Marzolf J., Brouwer K., Mills P.J. Implications for Systemic Approaches to COVID-19: Effect Sizes of Remdesivir, Tocilizumab, Melatonin, Vitamin D3, and Meditation. J. Inflamm. Res. 2021;14:4859–4876. doi: 10.2147/JIR.S323356.
Long-term melatonin treatment attenuates body weight gain with aging in female mice
https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/251/1/JOE-20-0462.xml
Melatoninbehandlung bei Bluthochdruck
Hyperhomocysteinemia alters cytokine gene expression, cytochrome c oxidase activity and oxidative stress in striatum and cerebellum of rodents https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33774024/
Regulation of Cytochrome c Oxidase by Natural Compounds Resveratrol, (–)-Epicatechin, and Betaine
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8229178/
Lipopolysaccharide Disrupts Mitochondrial Physiology in Skeletal Muscle via Disparate Effects on Sphingolipid Metabolism https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4851226/
Daily and seasonal mitochondrial protection: Unraveling common possible mechanisms involving vitamin D and melatonin https://www.academia.edu/93601564/Daily_and_seasonal_mitochondrial_protection_Unraveling_common_possible_mechanisms_involving_vitamin_D_and_melatonin