Das Endoplasmatische Retikulum (ER) ist ein im Zytoplasma gelegenes Zellorganell, das sowohl für die intrazelluläre Calciumspeicherung als auch für die Synthese von Proteinen, Fettsäuren, Phospholipiden und Sterolen zuständig ist.
Als wichtiger Reservespeicher für Calciumionen (Ca+2) ist das ER außerdem von großer Bedeutung, da es empfindlich auf die Zellhomöostase reagiert und Ca+2 ausschütten kann. Das aus dem ER freigesetzte Ca+2 führt zu erhöhter mitochondrialer Aktivität und Bioenergetik, was wiederum zu einer erhöhten ATP-Produktion führt. Das anfängliche Absinken von [Ca+2] im ER aktiviert, stimuliert und ermöglicht so den speichergesteuerten Ca+2-Einstrom. Ca+2 wird über die Calciumpumpen im ER recycelt. Das normale [Ca+2] im ER wird wiederhergestellt und die ER-bezogenen Prozesse laufen weiter.
ER-Stress induzierte Entzündung dient in erster Linie dazu, Gewebeschäden zu minimieren und die Regeneration des geschädigten Gewebes zu fördern.
Veränderungen in der ER-Homöostase, einschließlich Störungen der Calciumhomöostase und der Proteinfaltung, sind ein wesentlicher Bestandteil vieler Erkrankungsprozesse.
Ein wichtiger komplexer Prozess in der Proteinsynthese beinhaltet die sog. posttranslationale Modifikationen und Proteinfaltung, die u.a. für die Bildung von Ionenkanälen, Transporter oder Rezeptoren an der Zellmembran essentiell sind.
Posttranslationale Modifikationen und Proteinfaltung laufen nicht immer fehlerfrei ab. Um zu verhindern, dass fehlgefaltete Proteine das ER verlassen, gibt es eine sogenannte Qualitätskontrolle im ER. Diese ist von großer Bedeutung, denn unvollständig oder fehlerhaft gefaltete Proteine sind potentiell schädigend für die Zelle.
Übersteigt das Proteinaufkommen im ER dessen Faltungskapazität, liegt ER-Stress vor. ER-Stress tritt auch auf, wenn es im ER zu einer Ca+2-Depletion kommt und fehlgefaltete Proteine akkumulieren. Bestimmte Faktoren wie Hypoxie, Ischämie, Nährstoffmangel, oxidativer Stress oder chemische Substanzen können zu einer Akkumulation von fehl- oder ungefalteten Proteinen im ER und damit zu ER-Stress führen. Dieser kann des Weiteren durch Katecholamine (bzw. sympathikotonem Dauerstress), erhöhte Homocysteinspiegel, zu viele gesättigte Fettsäuren (und zu wenig ungesättigte, insbes. Omega-3-Fettsäuren), ein Vitamin-Mangel (Vitamine A, D3, B6, B12, Folsäure) und eine unzureichende Aufnahme von bestimmten sekundären Pflanzenstoffe, den Polyphenolen, mit verursacht bzw. verstärkt werden.
Die Signalwege von ER-Stress und Entzündung sind über verschiedene Mechanismen miteinander verbunden. ER-Stress führt zu oxidativem und nitrosativem Stress, einer Überstimulation (und Schädigung) der Mitochondrien und kann eine Aktivierung des NLRP3- Inflammasoms („Alarmanlage“ des Immunsystems – u.a. über die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB) bewirken! Auch das angeborene Immunsystem kann durch ER-Stress aktiviert werden und zu einer Entzündungsreaktion führen.
Bei der eine Abnahme des mitochondrialen ATP wird die Calciumaufnahme in das endoplasmatische Retikulum (ER) reduziert, was ebenfalls zu Stress im endoplasmatischen Retikulum führt.
Um den ER-Stress zu kompensieren, aktivieren Zellen die „Unfolded Protein Response“ (UPR, Reaktion auf fehlgefaltete Proteine), die letztendlich zur Apoptose führt.
Das SARS-CoV-2 Spike-Protein induziert ER-Stress! Aus diesem Grund sollte das Thema ER-Stress bei therapeutischen Überlegungen bezüglich der Prävention, Behandlung und Nachsorge (im Falle eines Post Covid-Syndrom) Beachtung finden!
Vitamine D3 und Polyfenolen können dem ER-Stress entgegenwirken. Zu den untersuchten Polyphenolen gehören u.a. das in Oliven enthaltene Hydroxytyrosol, Curcumin aus Curcuma longa oder Verbindungen aus Granatapfel und Grünem Tee. Gesättigte Fettsäuren fördern ER-Stress, während hingegen ungesättigte (insbesondere Omega-3-) Fettsäuren vor ER-Stress schützen. Des Weiteren sind alle natürlichen Substanzen von Interesse, welche dazu beitragen können, den ATP-Spiegel zu erhöhen (z.B. basische Mineralcitrate, B-Vitamine, NADH, Coenzym Q10, Creatin, D-Ribose, alpha-Liponsäure und Acetylcarnitin) und solche, die dabei helfen den Katecholaminspiegel zu reduzieren (z.B. Betain, Glycin, SAMe, L-Theanin, Omega-3-Fettsäuren, Vitamin B6 und Mariendistelextrakt).
Hierbei sollten auch Genpolymorphismen (Stichwort: COMT zwakte) berücksichtigt werden, die zu einem verlangsamten Abbau von Katecholaminen beitragen (s.a. Artikel COMT zwakte). Lebensmittel, die reich an Flavonoiden, Anthocyanen, und Polyphenolen sind – z.B. Beerenfrüchte, Holundersaft, Walnüsse, Kaffee, dunkle Schokolade, Grüner Tee – fördern den Zellschutz, reduzieren aber im Übermaß die Aktivität des Enzyms COMT.
Zu viel Stresshormone wiederum stören das immunologische Gleichgewicht (Stichwort: Th1-Th2-Shift).
Bronnen:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31232864/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC209295/
https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(19)30954-4.pdf
Bravo, R, et al. Endoplasmic reticulum and the unfolded protein response: dynamics and metabolic integration. Rev Cell Mol Biol. 2013, Bd. 301, S. 215-90. 8.
Breckenridge, D G, et al. Regulation of apoptosis by endoplasmic reticulum pathways. Oncogene. 2003, Bd. 22, 53, S. 8608–18.
Campbell, N A, et al. Campbell Biologie. 10. Heidelberg : Pearson, 2015. ISBN 3- 86894-259-9. 6.
Cláudio, Nuno, et al. Mapping the crossroads of immune activation and cellular stress response pathways. EMBO J. 2013, Bd. 32, 9, S. 1214–1224.
Cnop, M, Foufelle, F und Velloso, L A. Endoplasmic reticulum stress, obesity and diabetes. Trends Mol Med. 2011, Bd. 18, 1, S. 59-68.
Cooke, N E und Haddad, J G. Vitamin D binding protein (Gc-globulin). Endocr Rev. 1989, Bd. 10, 3, S. 294-307. 106. Jones, G, Prosser, D E und Kaufmann, M. Cytochrome P450-mediated metabolism of vitamin D. J Lipid Res. 2014, Bd. 55, 1, S. 13-31. 1
Cox, J S, Shamu, C E und Walter, P. Transcriptional induction of genes encoding endoplasmic reticulum resident proteins requires a transmembrane protein kinase. Cell. 1993, Bd. 73, 6, S. 1197-1206.
Cullinan, S B und Diehl, J A. Coordination of ER and oxidative stress signaling: the PERK/Nrf2 signaling pathway. . Int J Biochem Cell Biol. 2006, Bd. 38, 3, S. 317- 32.
Cullinan, S B, et al. Nrf2 is a direct PERK substrate and effector of PERKdependent cell survival. Mol Cell Biol. 2003, Bd. 23, 20, S. 7198-209.
Dusso, A S, Brown, A J und Slatopolsky, E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol. 2005, Bd. 289, 1, S. F8-F28.
Ellgaard, L und Helenius, A. Quality control in the endoplasmic reticulum. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003, Bd. 4, 3, S. 181-91. 7.
Gessner, D, et al. Supplementation of a grape seed and grape marc meal extract decreases activities of the oxidative stress-responsive transcription factors NF-κB and Nrf2 in the duodenal mucosa of pigs. 2013a, Bd. 55, 18.
Giordano, E, et al. Hydroxytyrosol attenuates tunicamycin-induced endoplasmic reticulum stress in human hepatocarcinoma cells. Mol Nutr Food Res. 2014, Bd. 58, 5, S. 954-62.
Hetz, C. The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012, Bd. 13, 2, S. 89-102.
Kaufman, R J. Stress signaling from the lumen of the endoplasmic reticulum: coordination of gene transcriptional and translational controls. Genes Dev. 1999, Bd. 13, 10, S. 1211-33.
Kim, S, et al. Endoplasmic reticulum stress is sufficient for the induction of IL-1β production via activation of the NF-κB and inflammasome pathways. Innate Immun. 2014, Bd. 20, 8, S. 799–815.
Lerner, A G, et al. IRE1α induces thioredoxin-interacting protein to activate the NLRP3 inflammasome and promote programmed cell death under irremediable ER stress. Cell Metab. 2012, Bd. 16, 2, S. 250–64.
Li, Y, et al. Curcumin attenuates glutamate neurotoxicity in the hippocampus by suppression of ER stress-associated TXNIP/NLRP3 inflammasome activation in a manner dependent on AMPK. Toxicol Appl Pharmacol. 2015, Bd. 286, 1, S. 53-63.
Munk, K. Taschenlehrbuch Biologie – Biochemie Zellbiologie. Stuttgart : Georg Thieme Verlag KG, 2008. S. 399-408. ISBN 978-3-13-144831-6. 4.
Rao, R V, Ellerby, H M und Bredesen, D E. Coupling endoplasmic reticulum stress to the cell death program. Cell Death Differ. 2004, Bd. 11, 4, S. 372–80.
Riek, A E, et al. 25(OH) vitamin D suppresses macrophage adhesion and migration by downregulation of ER stress and scavenger receptor A1 in type 2 diabetes. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014, Bd. 144 Pt. A, S. 172-9.
Rodriguez, J, et al. Pomegranate and green tea extracts protect against ER stress induced by a high-fat diet in skeletal muscle of mice. Eur J Nutr. 2015, Bd. 54, 3, S. 377-89.
Ron, D und Walter, P. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007, Bd. 8, 7, S. 519-29. 11.
Schröder, M und Kaufman, R J. The mammalian unfolded protein response. Annu Rev Biochem. 2005, Bd. 74, S. 739–89. 5.
Schröder, M. Endoplasmic reticulum stress responses. Cell Mol Life Sci. 2008, Bd. 65, 6, S. 862-94. Literaturverzeichnis 108 33.
Shen, X, Zhang, K und Kaufman, R J. The unfolded protein response–a stress signaling pathway of the endoplasmic reticulum. J Chem Neuroanat. 2004, Bd. 23, 1- 2, S. 79–92.
Todd, D J, Lee, A H und Glimcher, L H. The endoplasmic reticulum stress response in immunity and autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2008, Bd. 8, 9, S. 663-74. 24.
Winkler, A, et al. Effects of a plant product consisting of green tea and curcuma extract on milk production and the expression of hepatic genes involved in endoplasmic stress response and inflammation in dairy cows. Arch Anim Nutr. 2015, Bd. 69, 6, S. 425-41.
Zhang, K und Kaufman, R J. From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response. Nature. 2008, Bd. 454, 7203, S. 455-62. 98. Chaudhari, N, et al. A molecular web: endoplasmic reticulum stress, inflammation, and oxidative stress. Front Cell Neurosci. 2014, Bd. 8.